18 | 马拉韦罗 | Maraviroc

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  马拉韦罗能与CCR5分子结合,阻断HIV蛋白gp120与CCR5受体联合,导致HIV不能进入人体内的巨噬细胞和T细胞。适用于与抗逆转录病毒联合治疗成人的CCR5-向性的HIV-1病毒感染。


  马拉韦罗(Maraviroc)于2007年8月6日获FDA上市批准,于2007年9月18日通过EMA批准,2008年12月25号通过PMDA批准。该药由辉瑞和葛兰素史克原研,由ViiVhealth以商品名Selzentry?在美国上市销售。
  马拉韦罗能负向别构调节许多人类细胞表面存在的CCR5受体分子。趋化因子受体CCR5是HIV感染必须的协同受体,HIV病毒侵入宿主细胞的过程需要有CCR5受体分子的辅助。马拉韦罗能与CCR5分子结合,阻断HIV蛋白gp120与CCR5受体联合,导致HIV不能进入人体内的巨噬细胞和T细胞。适用于与抗逆转录病毒联合治疗成人的CCR5-向性的HIV-1病毒感染。
  人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus;HIV),即艾滋病(AIDS),获得性免疫缺陷综合征病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1981年,人类免疫缺陷病毒在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus),属逆转录病毒的一种。
  目前有30余种HIV-1药物得到FDA批准,其中17种是逆转录酶抑制剂(包括13种核苷类逆转录酶抑制剂及4种非核苷类逆转录酶抑制剂),11种蛋白酶抑制剂,1种CCR5受体抑制剂(马拉韦罗),1种整合酶抑制剂(raltegravir)以及1种融合抑制剂(T20)。但是没有一种可以完全抑制病毒感染,并且由于HIV-1突变,时常出现耐药性。
  HIV的生物学周期可简单分为:入侵宿主细胞,在其内部复制,杀死宿主细胞并释放出后代病毒。HIV需要首先识别并结合宿主细胞表面的受体(分子)才能入侵宿主细胞,研究发现CD4是HIV主要识别的细胞表面受体(分子),后续研究又发现仅有CD4分子并不能介导HIV-1的侵入,同时还需要一种或几种辅助受体。之后证实,趋化因子受体CXCR4和CCR5是HIV-1感染的辅助受体(coreceptor),以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受关注,马拉韦罗就是针对这一靶点的药物。
  针对CCR5拮抗剂的药物研究有许多,Ancriviroc是首例进入临床研究的CCR5拮抗剂,临床研究显示在高剂量下会出现明显的心脏副作用(400mg每天两次),有趣的是随着对CCR5拮抗剂研究的深入,人们发现hERG是经常出现的副作用,这也导致大量关于CCR5拮抗剂的临床研究被迫停止。之后的研究皆在实现高选择针对CCR5但不引起hERG,Aplaviroc临床实验时发现严重的肝毒性,于2005年被叫停。Vicriviroc由先灵葆雅(2009年被默沙东收购)研发,曾进入临床三期,2010年因某些原因停止对该化合物的研发。
  马拉韦罗(分子1),通过逆合成分析将化合物从碳-氮键处断裂,分解为2(4,4-二氟环己甲酸砌块),3(苯丙胺砌块),4(莨菪烷三氮唑砌块)三个合成砌块。
  砌块4的合成路线:起始原料为商品化N-苄基托品酮(5),与羟胺缩合得到肟(6),在钠/戊醇单电子还原条件下得到伯胺7。酰基氯与7在Schotten-Baumann条件下得到酰胺8,之后在三氯氧磷(后期研究发现五氯化二磷效果更好)存在的条件下得到亚胺酰氯,继续与乙酸肼在甲苯为溶剂,对甲苯磺酸(p-TsOH)催化条件下反应生成分子9,最后加氢脱苄基保护基得到分子4。
  在药物分子中引入氟原子会改善药物分子的药理学性质,马拉韦罗最初使用DAST作为氟源,二乙胺基三氟化硫(DAST)是一种商品化试剂,该试剂热不稳定,所以存在安全性隐患。10与DAST反应会以1:1的比例得到两种无法分开的分子11和烯基氟化物12,主要是因为DAST与10发生反应很难控制产物选择性。之后改变反应温度,试剂当量,溶剂等反应条件,试图改善产物与副产物比例,但没有成功。
  研发人员最终没有更换氟源,所以需要面对的难点在于氟化反应之后副产物12与主产物11极性相似,无法通过常规方法分离。解决方法是让混合物继续反应,在Upjohn条件下反应,目标产物11在该条件不会反应,而12会转化为极性更大的13,通过柱层析就可以分离。11在氢氧化钠(NaOH)条件下经皂化反应,重结晶得到羧酸2。

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